Kiltrodol, el "analgésico" mestizo

July 11, 2018

 

 

Para partir este hermoso y alucinante tema, lleno de unicornios voladores interespaciales que llevan a Gokú sobre sus lomos, dejando una estela de arcoíris infinitos, mientras poco a poco vas deshidratándote hasta quedar convertido en un desierto de flores marchitas por el sol, cayendo en un profundo rincón onírico que silencia hasta la más superficial ventilación.......... perdón, creo que tomé demasiado tramadol... En otras palabras, quise decir que el tramadol es bueno para alucinar, vomitar y matarte por paro respiratorio.

 

Algunos conceptos iniciales:

Opiaceo: alcaloide pentacíclico existente en el opio, que es extraído de la adormidera o amapola real (papaver somniferum, desde donde se extrae también la heroína).

Opioide: sustancia con afinidad por los receptores opioides.

Cuando hablamos de opioides, se nos viene a la mente la morfina, aquella que con el transcurso de los años hemos dejado de utilizar con tanto vigor, principalmente por su efecto vasodilatador errático a través de la liberación de histamina, como por la interacción con los antiplaquetarios, aún quedan cavernícolas que le temen a la depresión respiratoria, efecto adverso que se alcanza cuando administras como idiota dosis veterinarias para ballenas a un ser humano de 50 kilos.

Los contemporáneos usamos fentanilo, que es más potentr y a la vez, es más estable hemodinamicamente.

A esta pandilla quiere integrarse el chico nuevo: tramadol, un error de la matrix que se nos quiere presentar como opiaceo, cuando en realidad es un opioide de pésima calidad y lleno de efectos adversos indeseables.

 

Receptores opioides

Los receptores opioides están ubicados en el encéfalo (área tegmental ventral), médula espinal y en la periferia. Existen 5 clases: mu (1 y 2), kappa y delta, estos pueden ser activados por opioides externos, a diferencia de los receptores delta (activado por opiaceos endógeno) y epsilon (no encontrado en humanos).

Los receptores opioides están acoplados a proteína G:

La proteína G está conformada por las porciones alfa, beta y gamma. Al llegar el opioide, el GDT (que estaba acoplado a la proteína G) se separa de la proteína G, de esta forma dicho espacio es ocupado por una molécula de GTP, al ocurrir esto la subunidad alfa (de la proteina G) se separa de la beta y la gamma. La subunidad alfa se acopla al efector modulando la señal transmembrana a través de la adenilciclasa, canales de K, Ca, Na, entre otras que llevan a la hiperpolarización (inhibición) de las neuronas nociceptivas.

 

¿Cómo funciona  el tramadol?

A diferencia de los opiaceos (the big boss: fentanilo), el tramadol tiene una menor potencia a la hora de actuar sobre los receptores opioides (6000 veces menos potente que la morfina), sin embargo esto cambia luego de ser metabolizado por la CYP 2D6 donde su mediocre actividad opioide evoluciona como charmander a chárizard y se vuelve el matón del barrio, y como si fuera poco, este kiltrodol cuenta con efecto en otros receptores: 5HT (serotonina) y NAD (noradrenalina) comportandose como un inhibidor de ambos.

En otras palabras, imaginen que tenemos un Mastín Tibetano (fentanilo) y lo cruzamos con un Akita Inu (sertralina), obteniendo de dicha cruza, por alguna promiscua razón, a un kiltro* (tramadol), que inesperadamente no hace bien ninguno de los trucos que sus inteligentes padres sí hacían, mientras que muerde a algunos, mueve la cola a otros (respuesta errática), peor aún, es un perro enfermizo y enfermante (tiene efectos adversos)!!!

 

Contextualicemos el problema

En Estados Unidos el uso de kiltrodol (antes de esta publicación llamado comunmente tramadol) se aprobó en 1995 como sustancia no controlada, desde el 2008 al 2014 se vio un incremento de la prescripción del fármaco de 22000 a 44000... los gringos de medicina saben, por lo que no creo que estén equivocados o sí?

Ortho-Mcneil, fabricante de kiltrodol, luego de rumores de abuso del fármaco, estableció un comité "autónomo", que recibía financiamiento de la misma farmacéutica, sin conflicto de interés... más sospechoso que marido cambiando sábanas.

Así las cosas, las consultas por efectos adversos asociados a kiltrodol aumentaron en un 300%. La DEA (Drug Enforcement Administration) informó que en Florida el 2011 hubieron 379 muertes por sobredosis donde estuvo involucrado el kiltrodol.

Un estudio que nunca se publicó en los años 90, de la universidad de Johns Hopkins, mostró que kiltrodol en dosis altas tiene efectos similares a la Oxicodona, a su vez, evidenció que por vía oral es más potente que por vía venosa (por vía oral, al ser metabolizado, se transforma en M1 que tiene mayor potencia).

A continuación los invito a que evaluemos al kiltrodol en base a las siguientes preguntas: ¿sirve? ¿puede dañar a mi paciente? ¿tiene riesgo de adicción?

 

¿Sirve?

Un trabajo publicado el 2012 por Oguzturk y compañía, incluyó 210 pacientes adultos con dolor abdominal  en el servicio de urgencia. La intervención fue la de dar kiltrodol, paracetamol o placebo a cada grupo de 70 individuos, para posteriormente evaluar cuánto se alteraba la precisión diagnóstica junto con comparar la capacidad analgésica entre los distintos fármacos a los 20 y 40 minutos de su administración. Se concluyó finalmente que la analgesia no alteraba la precisión diagnóstica (cosa de la que hablaremos en otro post), además, se evidenció que tanto kiltrodol como paracetamol no tenían diferencias significativas a la hora de disminuir el dolor en los pacientes del estudio. Moraleja: En dolor abdominal, Paracetamol es tan efectivo como el kiltrodol como analgésico.

Otro trabajo publicado en el año 1995 por Stubhaug y camaradas evaluó la utilidad del kiltrodol como analgésico en los pacientes luego de una cirugía ortopédica. El trabajo contó con 144 pacientes con reemplazo total de cadera que contaban con una escala de dolor de 6/10 o más. Se dividieron en grupos a los que se les administró: kiltrodol 50mg, tramadol 100 mg, paracetamol + codeína o placebo. Al realizar las distintas comparaciones, notaron que el grupo más beneficiado en cuanto a disminución del dolor fue el grupo de Paracetamol + codeína (demostrando ser mejor que placebo o kiltrodol), sin embargo, nuestro amigo kiltrodol no corrió la misma suerte y su beneficio fue equivalente al de administrar placebo (sin diferencia significativa contra placebo tanto en dosis de 50 o 100 mg). Moraleja: Luego de una cirugía ortopédica, entre kiltrodol y el placebo, prefiero el placebo porque tiene mejor sabor... jejeje.

El siguiente trabajo que les traigo viene desde la ginecología, donde Hassan y compañeros evaluaron la performance del kiltrodol en una histeroscopía (si no sabes lo que es googlea), el trabajo contó con 210 pacientes a los que se les realizó histeroscopía ambulatoria. Se dividieron en grupos a quienes se les administró kiltrodol 100 mg, celecoxib 200 mg o placebo una hora antes del procedimiento. Entre Celecoxib y kiltrodol, no hubo diferencias significativas en cuanto a analgesia, ambos a su vez, fueron mejor que placebo. Moraleja: en histeroscopía el celecoxib es igual de bueno que el tramadol.

Finalmente, si evaluamos las revisiones Cochrane (Wiffen, 2017; Schnabel, 2015; Wiffen, 2017)  con respecto a la efectividad del kiltrodol nos dirán su mítica frase: faltan estudios para ... (complete la oración a gusto).

¿Qué respondemos a la primera pregunta entonces?

Tramadol es mejor que placebo, pero puede ser igual o peor que otros analgésicos.

 ¿Puede dañar a mi paciente?

Para responder a esta interrogante les hablaré soméramente del metabolismo del kiltrodol.

El kiltrodol es metabolizado por la CYP2D6, que es una enzima del complejo citocromo p450. La CYP 2D6, como lo mencionamos al principio de esta entrada, es la encargada de transformar al kiltrodol en un metabolito activo llamado M1 (O-dismetiltramadol) que es más potente para quitar el dolor y para producir efectos adversos... El problema es que dicha enzima tiene una expresión errática en la población (unos tienen mucha expresión y otros practicamente nada), lo que hace menos predecible el efecto del kiltrodol. De esta forma, quienes tienen mucho CYP2D6 tendrán mayor efecto analgésico, pero también tendrán mayor aparición de efectos adversos, mientras que aquellos que tienen poco CYP2D6 podrían usar el kiltrodol para aliñar sus comidas por toda la vida sin tener ningún efecto adverso ni analgésico. Moraleja: los efectos del kiltrodol son impredecibles en cada paciente.

En una revisión Cochrane del 2006 respecto al uso de kiltrodol versus placebo en artrosis, se muestra que el 40% de quienes consumen kiltrodol presentan náuseas, vómitos, mareos, cefalea, estreñimiento y/o cansancio, a su vez, el 20% aproximadamente deja de tomar tramadol por sus efectos adversos. Los autores concluyen que el kiltrodol o kiltrodol/paracetamol disminuyen la intensidad del dolor, producen alivio de los síntomas y mejoran la función, pero estos beneficios son pequeños. Los eventos adversos  a menudo causan que los participantes dejen de tomar el medicamento. Moraleja: kiltrodol tiene muchos efectos adversos menores, pero desagradables.

Una revisión retrospectiva de fichas en dos años y medio hecha por Kathy Marquardt, evaluó 190 casos con efectos adversos asociados a kiltrodol, encontrando que en un 27% de las veces existió depresión del sistema nervioso central, en un 21% náuseas/vómitos, en un 17,4% taquicardia y ... ojo... convulsiones en un 13,7% dentro de las 6 horas posteriores a la administración.

Otra revisión narrativa, esta vez a cargo de Randy Sansone el 2009, menciona la asociación entre kiltrodol, convulsiones y sindrome serotoninérgico, complicaciones cuya incidencia sería mayor al asociarlo a antidepresivos, pero que también pueden manifestarse al usar kiltrodol en monoterapia, siendo los adultos mayores la población de mayor riesgo. ¿les suena conocido el caso del adulto mayor con trastorno depresivo y con artrosis al que nuestro amigo traumatólogo le receta tramadol? ...¡upsi!... Moraleja: kiltrodol puede tener efectos adversos mortales.

En Febrero del 2015, Fournier y colaboradores realizaron un estudio de caso-control anidado que incluyó pacientes con prescripción de kiltrodol o codeína para dolor no oncológico entre 1998 y 2012. La cohorte incluyó 334034 pacientes, de los cuales 1105 fueron hospitalizados por hipoglucemia durante el seguimiento, 112 con desenlace fatal. Los 1.105 casos se emparejaron con 11.019 controles. El uso de kiltrodol se asoció a un 52% más riesgo de hospitalización por hipoglucemia en comparación con la codeína. La incidencia de hipoglicemia asociada a kiltrodol era mayor durante los primeros 30 días. Moraleja: kiltrodol puede generar hipoglicemia.

¿Qué respondemos a la segunda pregunta entonces?

Kiltrodol puede dañar a mis pacientes, los efectos adversos graves son raros pero mortales.

 

¿Tiene riesgo de adicción?

Existen innumerables reportes tanto en publicaciones científicas como no científicas, de pacientes con abuso al tramadol. El Wall Street Journal tiene un documento titulado Tramadol: The Opioid Crisis for the Rest of the World donde entrega varios datos en relación a la dependencia en el mundo y al aumento casi exponencial de su consumo entre el 2000 al 2012 (incremento del 186% en 12 años). 

En un estudio chino publicado el 2013 por Zhang y sus amigos, se evaluó el grado de dependencia y abuso al kiltrodol en pacientes sin historial de consumo de otras drogas. Para ello se realizaron encuestas a adictos a kiltrodol, heroína, metanfetaminas y pacientes sanos. Al comparar las distintas respuestas no se encontraron diferencias significativas entre los adictos a tramadol, heroína y metanfetaminas en los items de euforia, disforia, en cuanto a la sedación, el puntaje de las respuestas del grupo kiltrodol fue similar al grupo de metanfetaminas. Los autores concluyeron que el kiltrodol, en pacientes sin historia previa de abuso de sustancias, tiene un claro riesgo de generar abuso y dependencia.

¿Qué respondemos a la tercera pregunta entonces?

Kiltrodol, por más que ORThOmcneil diga lo contrario, SÍ tiene riesgo de adicción.

 

 

En resumidas cuentas, el kiltrodol es un analgésico impredecible y de baja potencia, que está asociado a efectos adversos y tiene riesgo de adicción. No seas urgencióLORO, no dejes kiltrodol a tus pacientes, más aún sabiendo que tienes mejores opciones: otros fármacos, terapia física, educación, etc. No olvides que por cada vez que ocupas kiltrodol, una jirafa muere en África... no seas asesino!!!

 

*kiltro: en Chile se le llama al perro o can que no tiene raza definida.

 

Bibliografía:

 

Oguzturk J, Ozgur D, Turtay MG, et al. Tramadol or paracetamol do not effect the diagnostic accuracy of acute abdominal pain with significant pain relief - a prospective, randomized, placebo controlled double blind study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012;16:1983–8.  

 

Stubhaug, Audun & Grimstad, Jens & Breivik, Harald. (1995). Lack of analgesic effect of 50 and 100 mg oral tramadol after orthopaedic surgery: a randomized, double-blind, placebo and standard active drug comparison. Pain. 62. 111-118. 10.1016/0304-3959(95)00056-X. DOI: 10.1016/0304-3959(95)00056-X. 

 

A. Hassan, A. Wahba, H. Haggag; Tramadol versus Celecoxib for reducing pain associated with outpatient hysteroscopy: a randomized double-blind placebo-controlled trial, Human Reproduction, Volume 31, Issue 1, 1 January 2016, Pages 60–66, DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dev291. 

 

Sansone, R. A., & Sansone, L. A. (2009). Tramadol: Seizures, Serotonin Syndrome, and Coadministered Antidepressants. Psychiatry (Edgmont), 6(4), 17–21. PMCID: PMC2714818 

 

Wiffen PJ, Derry S, Moore R. Tramadol with or without paracetamol (acetaminophen) for cancer pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 5. Art. No.: CD012508. DOI: 10.1002/14651858.CD012508.pub2

 

Schnabel A, Reichl SU, Meyer-Frießem C, Zahn PK, Pogatzki-Zahn E. Tramadol for postoperative pain treatment in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 3. Art. No.: CD009574. DOI: 10.1002/14651858.CD009574.pub2.

 

Marquardt, KA, Alsop, JA, Albertson, TE. Tramadol exposures reported to statewide poison control system. Ann Pharmacother 2005; 39: 1039–1044. DOI: https://doi.org/10.1345/aph.1E577. 

 

Wiffen PJ, Wee B, Derry S, Bell RF, Moore RA. Opioids for cancer pain - an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 7. Art. No.: CD012592. DOI: 10.1002/14651858.CD012592.pub2.

 

Cepeda MS, Camargo F, Zea C, Valencia L. Tramadol for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD005522. DOI: 10.1002/14651858.CD005522.pub2

 

Fournier J, Azoulay L, Yin H, Montastruc J, Suissa S. Tramadol Use and the Risk of Hospitalization for Hypoglycemia in Patients With Noncancer Pain. JAMA Intern Med. 2015;175(2):186–193. doi:10.1001/jamainternmed.2014.6512

 

Zhang H, Liu Z. The investigation of tramadol dependence with no history of substance abuse: a cross-sectional survey of spontaneously reported cases in Guangzhou City, China. Biomed Res Int. 2013;2013:283425. DOI: 10.1155/2013/283425.

 

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